神經科常見疾病

最新研究發展成果報告

憂鬱和兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）基因變異和巴金森病的疼痛有關

背景: 疼痛是巴金森病患者常見的非動作障礙症狀。此研究目的是探討慢性疼痛相關的基因變異是否也和PD患者的疼痛有關聯性。

方法: 此研究是和台大神經科林靜嫻醫師合作的，我們共納入了418例PD且其MMSE>=24的患者，並利用King's PD疼痛量表來衡量疼痛程度。另外對COMT的rs6267，rs6269，rs4633，rs4818和rs4680，SCN9A的rs6746030和OPRM1的rs1799971進行了基因分型。

結果:

1. 共有193名參與者（46.2％）出現疼痛。
2. 與無痛PD患者相比，疼痛PD患者發病年齡較早，病程較長，憂鬱和運動嚴重程度較高（P <0.01）。
3. 疼痛PD患者COMT rs4680“A”等位基因頻率高於非疼痛患者 (46.1％比31.1％，P <0.01）。
4. 疼痛嚴重程度與疾病持續時間（P = 0.02）、COMT rs6267 T等位基因（P <0.01）及COMT rs6267“GT”基因型（P <0.01）皆有顯著相關。
5. 具有COMT rs4680“GG”和“GA”基因型的患者的疼痛嚴重程度明顯高於具有“AA”基因型（P = 0.04）的患者。

結論: 憂鬱症、COMT rs4680“GG”和“GA”基因型、COMT rs6267“GT”基因型和PD患者的疼痛相關。

Depression and Catechol-O-methyltransferase (COMT) genetic variants are associated with pain in Parkinson's disease.

Sci Rep. 2017 Jul 24;7(1):6306. doi: 10.1038/s41598-017-06782-z.

Chin-Hsien Lin, K. Ray Chaudhuri, Jun-Yu Fan, Chia-I. Ko, Alexandra Rizos, Chia-Wen Chang, Han-I. Lin & Yih-Ru Wu (吳逸如)

最新研究發展成果報告

「週期性」癲癇棘波: 臨床意義與預後因子分析

週期性癲癇棘波(Periodic Discharge)是一種特殊的腦波異常，其有別於一般的癲癇波，其特徵為具有週期性、反覆性、可出現在單側局部或是廣泛的腦區，常在神經科重症病患發生，往往導致不好的預後。因此，我們希望藉由此研究，回溯性研究本院過去十七年的腦波資料庫，找出此種異常腦波的致病因子、臨床意義、以及預後分析。

在我們收集的420位病患中，平均年齡為66歲，常見的三大致病原因，28%病患為嚴重感染症、15%缺氧性腦病變、12%缺血性腦中風。在這些病患中，發生臨床癲癇的比例為67%，其中約三分之一是癲癇重積狀態。在預後的狀態依照生活分為三：回到發病前的獨立狀態(17%)、生活依賴狀態(46%)、死亡(37%)。經過邏輯迴歸統計分析，年紀大於65歲、感染、缺氧腦病變、Cefepime-induced encephalopathy、以及癲癇重積狀態為不良的愈後因子，而癲癇藥物的使用可為良好愈後因子 (OR = 0.50; P = 0.02)。

(結論) 經由此研究，我們證實了週期性癲癇棘波高比例的癲癇發生與不良預後，並希望能提醒臨床醫師，當遇到病患有此異常腦波時，應能及早給予抗癲癇藥物，找出並及時治療可逆因子，如嚴重感染或是會誘發癲癇的抗生素，以增加病患回到痊癒狀態的機會。

Clinical correlation and prognostic implication of periodic EEG patterns: A cohort study

Epilepsy Research 131 (2017) 44–50

DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2017.02.004

Han-Tao Li李翰道, Tony Wu吳禹利, Wey-Ran Lin林蔚然, Wei-En Johnny Tseng曾偉恩, Chun-Wei Chang張俊偉, Mei-Yun Cheng鄭美雲, Hsiang-Yao Hsieh謝向堯, Hsing-I Chiang江星逸, Chih-Hong Lee李志鴻, Bao-Luen Chang章寶倫, Siew-Na Lim林秀娜

罹患「非」常見性末端對稱性神經疼痛病變：一個前瞻性之觀察性研究

本院神經肌肉疾病科於2012年9月至2014年9月，收集18歲至70歲患有「非常見性末端對稱性神經疼痛病變」患者，其疼痛持續大於一個月，並經神經病變痛問卷量表篩選(ID pain>2或DN4>4)，符合神經病變痛之患者進行研究。根據病患之病史或經實驗室檢查，患有慢性糖尿病、酒精中毒、惡性腫瘤、慢性腎病、甲狀線異常、結締組織病、維他命B12缺乏、B或C型肝炎感染、愛滋病感染、慢性毒物曝露，排除以上疾病患者。收納符合以上納入及排除條件之患者。進行進一步之一般生化及血液檢查，並包括cryoglobulin test(凝血蛋白)，autoantibodies studies (自體免疫抗體)及Fabry法布瑞氏疾病之相關酵素及其基因檢測，另外同時檢測遺傳性類澱粉蛋白神經病變之基因檢測，以及全身電生理檢查。

結果總共有一百位符合條件患者納入本研究，其中三位患有次臨床之糖尿病，二位有纖維肌痛症，法布瑞氏病患者一位，及三位遺傳性類澱粉蛋白神經病變患者，此外發現有百分之三十檢查出cryoglobulin test(凝血蛋白)陽性，並且陽性患者比陰性患者有較高的疼痛指數(DN4)。有百分之五十九之患者有異常之anti-Ro/SSA或anti-LA/SSB之autoantibodies(自體免疫抗體)。

結論

(1)   凝血蛋白異常在非常見性末端對稱性神經疼痛病變患者並不罕見。

(2)   此群非常見性末端對稱性神經疼痛病變患者之長期預後相當不錯。

(3)   在此疾病當中仍有一些遺傳性疾病必須排除，包括百分之一之Fabry法布瑞氏病及百分之三之遺傳性類澱粉蛋白神經病變患者。

A prospective, observational study of patients with uncommon distal symmetric painful small-fiber neuropathy

PLoS One. 2017; 12(9): e0183948.

Published online 2017 Sep 28. doi:  10.1371/journal.pone.0183948

Jung-Lung Hsu徐榮隆,Ming-Feng Liao廖洺鋒,Hui-Ching Hsu許惠菁, Yi-Ching Weng翁儀靜,Kuo-Hsuan Chang張國軒,Hong-Shiu Chang張宏旭 ,Hung-Chou Kuo郭弘周,Chin-Chang Huang黃錦章, Long-Sun Ro,羅榮昇

數位影像腦波監測

林口長庚醫院神經內科系 腦功能暨癲癇科 林秀娜醫師

腦部是由數以百萬計的神經元所組成，這些神經元控制我們身體的各種行為和記憶，它們相互的連結是用電來傳導，腦波(Electroencephalography,EEG)就是用許多電極貼在頭皮上，可以記錄腦部正常或不正常的電位。腦波檢查可以幫助診斷癲癇，同時也可以做為診斷其他疾病的輔助工具。而數位影像腦波監測(Digital video EEG long term monitoring)則是在做腦波時同步記錄病患的影像，主要是為了要確定發作時，腦波的變化及發作時病患身體活動的改變是否符合，可用於分辨癲癇發作型態、或癲癇手術前精確定位、甚至區分一些動作障礙與睡眠障礙疾病。

這項檢查需要在有攝影機的房間內操作，雖然大部份的數位影像腦波監測需要住院檢查，但醫師也可以根據病患的臨床症狀及其他因素而選擇門診檢查。

接受住院檢查的病患須住院三天，24小時日夜由監錄系統記錄。病人影像由病床前上方安置的攝影機錄影記錄，與腦波的放電情形可立即同步呈現於電腦監錄系統的螢幕上。醫療團隊醫師們藉由錄影帶重覆的放映，了解腦波變化，並同步觀察患者發作的狀態。住院錄影期間，為誘發癲癇發作，病患常須熬夜或做一些靜態但須腦力的活動如拼圖、打電玩等；而醫師也常會適當地減少癲癇藥物。在減藥過程中，病患可能會有較大的發作或發作次數較頻繁，所以錄影期間一定要有家屬陪伴，非必要病患勿下床，且兩側床欄務必要拉起，以預防癲癇發作病患跌倒甚至受傷。

腦部血管超音波

林口長庚醫院神經內科系 腦血管科 陳怡君醫師

腦部動脈血管超音波包括頸動脈超音波(Carotid Duplex Ultrasound)以及穿顱彩色超音波(Transcranial Color-Coded Sonography)，檢查目的是要了解血管有無動脈粥狀硬化造成狹窄或阻塞的情形，是目前臨床上用來篩檢頸動脈病變最方便準確的工具，不具侵入性且準確度又高。此檢查方法不會疼痛，無輻射線。檢查時間各約三十分鐘。

頸動脈狹窄是引起腦中風很重要的病因。頸動脈超音波可用於偵測頸動脈阻塞、鎖骨下竊血症狀、脊椎基底動脈血流不足、以及血管裂傷。

穿顱彩色超音波是從雙側的顳部及枕骨下方與眼窩處來偵測顱內的血管及脊椎基底動脈與眼動脈的檢查。此檢查無法直接看到血管的粗細及狹窄程度，而是藉由測量血流的流速，來間接判斷血管是否產生阻塞。然而，有大約百分之十到二十的受檢者，會因為顳側頭骨較厚，使得超音波無法穿透，而無法評估顱內的血流情形。

鬼壓床

林口長庚醫院神經內科系 腦功能暨癲癇科 李志鴻醫師

您是否有曾半夜突然醒來，發現自己動彈不得，意識卻又十分清醒，好像被下咒一樣？民間對這種靈異現象的解釋常是身體被靈界的鬼魂所壓制，俗稱『鬼壓床』，以致碰到這種現象時讓人感到無比的恐懼。

到底鬼壓床是怎麼一回事呢？真的是種靈異現象，還是有科學的解釋呢？其實鬼壓床是一種睡眠障礙(parasomnia)。正常人的睡眠分為一到四期、以及快速動眼期。通常在快速動眼期時，全身的肌肉是鬆弛的，也就是肌肉進入休眠期。然而，由於不明原因，一些人會突然在快速動眼期醒來，但是肌肉仍處於鬆弛狀態，所以會感覺到清醒卻無法動彈，這個現象叫作睡眠麻痺(sleep paralysis)。通常此時旁人給予一點碰觸，甚至只是呼喊他們的名字，這個奇異的狀態就會被終止，也就是身體又可以動了。

在不受干擾下，睡眠麻痺現象也只會持續數分鐘，接著可能繼續睡去或完全醒來。如果睡眠麻痺只是偶然發生，並不影響健康；但如果常常有這種困擾，就要找神經科醫師排除其他睡眠疾病了。

出血性腦中風

林口長庚醫院神經內科系 腦血管科 劉濟弘醫師

    出血性腦中風(hemorrhagic stroke)是指突發性的腦內出血，約佔總體中風患者的2成。由於血塊導致腦內局部受到壓迫，進而引起腦部受傷而導致身體某些部分或思考功能暫時或永久失去功能。

高血壓性腦出血為出血性腦中風的首要成因，其次才是腦血管的病變所致(如腦動脈瘤破裂、腦動靜脈畸形、腦動靜脈廔管、類澱粉血管病變、凝血功能異常等)。急性腦出血的治療最重要的就是血壓及腦壓的控制，以及密切的生命徵象及神經學狀態監測。一旦腦葉或小腦出血範圍過大而造成嚴重的腫塊效應，或是腦室內出血引起急性水腦症，則需要進一步尋求神經外科醫師的協助以手術減壓。如果腦出血的成因來自於血管的異常，則須再安排血管攝影確立診斷，並會同神經內外科及神經放射科醫師，依病人的狀況安排適當的治療計畫，減低再次出血的危險性。

    整體而言，急性出血性腦中風有其相當的危險性，唯有早期警覺、及時就醫，並藉由專業神經內外科和神經放射科醫療團隊的完整評估，才能有效降低疾病的傷害。

缺血性腦中風

林口長庚醫院神經內科系 腦血管科 劉濟弘醫師

    缺血性腦中風(ischemic stroke)是指突發性的腦內血液供應不足，進而引起腦部受傷而導致身體某些部分或思考功能暫時或永久失去功能，約佔中風總患者的8成。缺血性腦中風的成因，主要來自於腦血管動脈硬化、小動脈硬化(俗稱腦梗塞)或來自於心臟或大血管的血栓（俗稱腦栓塞），少數患者則有血管病變(多見於年輕人)。不論是梗塞或栓塞，皆可造成流向腦部血液的缺損而使影響範圍內的腦細胞死亡。然而，隨著時代的進步，若能在中風發生的黃金三小時內及早到院評估並接受血栓溶解治療，則有機會有效的降低中風所產生的殘疾程度。

為此，國人對於腦中風的常見症狀(如突發性半側肢體或臉部麻痺無力、單眼視力昏暗或失明、口齒不清、語言障礙、嘴歪、眼斜、流口水、無法解釋的暈眩、嘔吐、步伐不穩、昏厥、原因不明的劇烈頭痛等)必須有一定的認識與警覺，才能迅速尋求醫療的介入，以期降低殘疾程度，早日恢復自理功能並回到工作崗位。

紫質症

林口長庚醫院神經內科系 神經肌肉疾病科 郭弘周醫師

紫質症(porphyria)是由於身體合成血基質(hematin)過程異常所產生的疾病。一般紫質症泛指遺傳性紫質症，由於基因異常造成合成血基質途徑中某一酵素功能異常，導致紫質及其衍生物在體內過量堆積所產生的。這些合成血基質過程的中間產物及其衍生物，對身體是有毒性的，當大量累積時就會造成疾病的發生。

依據血基質的合成途徑每個步驟的作用酵素，因基因突變產生缺陷而導致的臨床症狀也不同。臨床上可分急性和慢性兩大類，急性紫質症主要症狀為神經和腸胃症狀，如腹痛、嘔心、便秘、焦躁混亂和四肢無力等精神或神經症狀；有些急性紫質症則會合併皮膚病變。慢性紫質症主要為皮膚病變，如對陽光敏感，光照後產生水泡、傷口和色素沉積等。急性型紫質症會因內在或外在刺激因素，導致急性症狀發作。常見的外在因素如某些藥物、節食、酒精、感染等；內在因素如女性月經週期的賀爾蒙變化或壓力等。而臨床表現如復發性急性腹痛、嘔心、嘔吐或合併精神或神經症狀等。而慢性紫質症的臨床表現如皮膚對光敏感和皮膚病變等。當青春期女性出現上述症狀，須將紫質症列入可能診斷。

生化檢查包括尿液中檢測出血基質合成過程中間產物如porphobilinogen和δ-Aminolevulinic Acid昇高，此外尿液、血液和糞便中的尿紫質或糞紫質的量才作為各種不同紫質症的初步鑑別診斷。而血液中的酵素活性或基因突變檢測可提供進一步的診斷依據。

目前紫質症治療包括預防疾病的發作，如日常生活飲食、避免服用危險藥物和酒精，皮膚的照護等。急性發作時，除避免再度暴露誘發因素外，可給予點滴注射葡萄糖輸液以緩解輕度發作。若患者症狀較嚴重，除葡萄輸注液點滴輸注外，建議以血基質製劑治療，效果較快速且有效。

治癒癲癇不是夢～精準醫療 開啟癲癇新局面

◎林口長庚神經內科系主任  吳禹利

    癲癇症肇因於大腦神經細胞不正常的放電，常見的症狀有全身抽搐的大發作，或失神的小發作；也有外來因素誘發的癲癇發作，例如偶爾可見的麻將癲癇、音樂癲癇、網遊癲癇、下棋癲癇、熱水癲癇，甚至閱讀癲癇。癲癇不是可怕的疾病，我們漸漸的了解它發作就像電腦當機，偶爾發生，也可以治好它。

    據估計，全世界約有五千萬人罹患此症，在台灣盛行率約為0.6%，推估約有13萬癲癇病人。大部分病人使用一或二種藥物即可有效治療，但約有30%屬於『藥物難治型癲癇』（舊稱『頑固型癲癇』）的病人，無論使用何種藥物，皆無法有效控制癲癇發作。林口長庚紀念醫院癲癇中心於十年前開始推動高科技癲癇治療，以長程影像腦波監測做精確的臨床診斷，加上高階腦波訊號定位與分析、影像皮質腦波監測、磁振造影與腦功能造影、單光子或正子攝影檢查，準確定位出腦部的癲癇漏電區，再進行高科技癲癇治療。

    「深層腦部刺激術」是高科技癲癇治療的代表，依據手術中微電極標定腦部目標區座標，精確的植入治療電極(如圖一)，植於前胸皮下的發電器產生微電流，經由導線傳到腦部的電極，以電流抑制癲癇發作。更新一代的「感應式腦部刺激術」，則是再加一套偵測腦細胞活動的微晶片，隨時監控腦部細胞活動；一旦偵測到腦細胞的初期異常活動，即可傳出指令啟動微電流控制腦細胞，中止癲癇發作。其他的科技癲癇治療有迷走神經刺激術、海馬迴刺激術、腦皮質刺激術、三叉神經刺激術、腦迴橫切術、微創燒灼術等。

    2015年1月美國歐巴馬總統提出「精準醫療計畫」，預計投入1.3億美元來建立百萬人的醫療記錄、基因、生活習慣等數據資料庫。精準醫療也可稱為個人化醫療，除了傳統的病症描述與常規檢查，還有基因檢測、蛋白質檢測、代謝檢測等生物醫學檢測，加上性別、身高、體重、種族、過去病史、家族病史等個人資料，再與精準醫學資料庫比對分析，選出最適合病人的治療方法及藥品，達到治療效果最大且副作用最小的目的。預期在不久的未來，人類終將可以掌握自己的健康，輕鬆面對各種疾病的挑戰，快樂的活到120歲。

    「精準醫療」能成為21世紀醫學發展的主軸，主要是因為生技醫療產業的蓬勃發展與雲端資料庫的建立，使疾病的診斷更精確，治療更有效，預後的估算更精確。那甚麼是「癲癇的精準醫療」呢？主要包括精確的診斷與精準的治療兩大部分。首先是以尖端儀器精確的診斷，包括以癲癇基因檢測、腦部結構與功能的影像檢測、長程影像腦波監測，來鑑別導致癲癇發作的源頭。每一位病人在檢測後，即可知道是否帶有癲癇相關的基因；了解腦皮質與其神經白質的結構是否有先天異常或後天的病灶；鑑別癲癇發作的型態與分析腦波特徵，即可推定癲癇發作的源頭、癲癇進行的模式與發作的表現區域。依據這些資料，可通盤了解個人癲癇網路的特徵，鑑別其發作在三十幾種癲癇類型中屬於哪一型。據此，可擬定最適合個人的治療計劃，精確的估算其療效與預後。

    第二步是精確的藥物治療，依據診斷的癲癇類型，結合藥物基因學檢測，從現有的二十幾種癲癇藥物中，選擇最有效且副作用低的藥物。在治療的過程中，病人以電子癲癇日誌記載發作詳情，配合癲癇藥物濃度監測，可以調整到最適當的癲癇藥物使用劑量，有效控制癲癇。預期在不久的未來，我們可以治癒80%以上的癲癇病人。剩下不到20%的病人，再評估其採用手術治療的可行性。

現在除了傳統的癲癇手術外，還可以選擇精準癲癇手術治療。藉最精密的儀器檢查，找出癲癇的致病源頭與相關病灶區，同時考量個別病人的需求與其臨床特徵，可選擇接受精確的病灶切除，或採行較簡單的微創手術，或使用高科技的神經調控療法。圖二簡示癲癇精準醫療的診斷與治療流程。

    癲癇精準醫療發展至今，已經有相當良好的成效，預期在不久的未來，我們可以成功的治療大部分的癲癇疾病，使病人的生理、心理與社會各方面都能夠恢復到健康正常的狀況。